［과학］비만과 지방간 치료제 개발 가능성 열렸다

▲ 백성희 서울대 교수.

백성희 서울대 교수, 황성순 연세대 교수 연구 성과

비만과 지방간 억제하는 새로운 신호경로 규명

비만과 지방간을 치료할 수 있는 신약 개발 가능성이 열렸다.

간 내 지방 대사를 촉진한다고 알려진 특정 핵수용체가 반대로 지방 대사를 억제시킨다는 사실이 처음 밝혀졌다.

한국연구재단은 서울대 백성희 교수와 연세대 황성순 교수가 공동연구를 통해 ‘알오알알파(RORα) 핵수용체’가 간 내 지방 대사를 조절해 비만과 비알코올성 지방간을 억제할 수 있는 새로운 기전을 규명했다고 27일 밝혔다.

알오알알파 핵수용체는 세포 안에서 스테로이드 호르몬 등과 결합해 DNA에 직접 결합하면서 유전자 발현을 조절하는 단백질로 다양한 대사와 생리학적인 경로와 관계가 깊다.

비만환자는 국내 성인 3명 중 1명이 해당할 정도로 흔한 질병이다.

비만은 비알코올성 지방간, 당뇨병, 심혈관계 질환 등 여러 대사 질환을 일으켜 비만 치료는 사회적으로 점차 두드러지고 있다.

핵수용체는 세포에서 스테로이드 호르몬과 같은 리간드와 결합하고 나서 DNA에 직접 결합해 유전자 발현을 조절하는 등 다양한 생명 현상과 밀접하다고 알려졌다.

특히 핵수용체 중 결합하는 리간드가 알려지지 않은 핵수용체를 고아 핵수용체라고 한다.

알오알알파는 고아 핵수용체 중 소뇌 발달 과정, 생체 리듬 조절, 암 발생을 억제 등 역할을 하지만 대사 과정에 기능은 보고된 바가 적었다.

다만, 알오알알파가 지방 대사를 촉진한다는 역할을 한다는 것은 알려진 바 있다.

그러나 반대로 이번 연구와 같이 알오알알파가 간 내 지방 대사를 억제시킨다는 사실은 처음 밝혀졌다.

비만은 물론 비알코올성 지방간을 억제할 수 있는 새로운 신호 전달 경로를 발견한 것이다.

연구팀은 대사 과정에서 알오알알파의 기능을 정확히 연구하고자 알오알알파를 간 조직에서만 특이하게 없앤 ‘간 특이적 알오알알파 유전자 결핍 마우스’를 제작했다.

쥐에 고지방식을 먹여 비만을 유도한 결과, 정상 마우스보다 간 특이적 알오알알파 유전자 결핍 마우스에서 비만이 더욱 심하게 유도된 것을 확인했다.

또 비알코올성 지방간도 심하게 유발된 것이 나타났다.

연구팀은 이어 전체 RNA의 염기서열을 확인하는 차세대 염기서열 분석법인 ‘RNA 시퀀싱’을 통해 알오알알파 결핍 생쥐에서 피피에이알감마(PPARγ) 신호 전달체계가 활성화된 것을 확인했다.

피피에이알감마는 비만이 일어날 때 간에서 지방 대사를 촉진하는 역할을 하는 핵수용체다.

또한 알오알알파 결핍 생쥐에 피피에이알감마 억제제를 먹이면 비만과 비알코올성 지방간이 발병하지 않음을 확인했다.

이를 통해 알오알알파가 피피에이알감마 활성을 통해 지방 대사의 항상성을 유지한다는 것을 밝혔다.

기존 연구에서는 대사 과정서 알오알알파의 기능이 정확하게 정의되지 못했지만, 이번 연구를 통해 간 특이적 알오알알파 유전자 결핍 마우스를 통해 알오알알파가 간에서 지방 대사를 억제하는 역할을 수행함을 규명했다.

백성희 교수는 “알오알알파가 피피에이알감마 활성화를 억제함으로써 간에서의 지방 대사를 조절해 비만을 억제하는 기전을 규명했다”며 “비만과 비알코올성 지방간을 위한 신개념 치료제 개발에 새로운 전기를 마련할 것”이라고 강조했다.

이 연구는 과학기술정보통신부와 한국연구재단 기초연구사업 지원으로 수행됐으며, 연구 성과는 지난달 31일 국제 학술지 ‘네이처 커뮤니케이션스’에 실렸다. 최소망 기자somangchoi@

▲ 황성순 연세대 교수.

▲ 간 내에서 알오알알파 유전자의 결핌에 의해 과도한 비만이 유발되는 것을 관찰한 모습.

▲ 간 내에서 알오알알파 유전자의 결핌에 의해 비민과 비알콜성 지방간 발병의 증대를 관찰한 모습.

▲ 간 내에서 알오알알파라 피피에이알감마를 억제해 지방 항상성을 유지시킨다.